通用名稱：小兒法羅培南鈉顆粒

商品名稱：菲若姆

英文名稱： Pediatric Faropenem Sodium Granules

漢語拼音： Xiao'er Faluopeinanna Keli

本品主要成份為法羅培南鈉水合物。

化學(xué)名稱：(5R,6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-7-氧代-3-[(2R)-四氫呋喃-2-基]

-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸鈉鹽二倍半水合物

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式：C12H14NNaO5S·212H2O

分子量：352.34

本品為橙色顆粒。

本品為顆粒劑，主要用于對法羅培南敏感的細(xì)菌所致的兒童下列 感染性疾病的治療。

1、兒童患者

本品適用于對法羅培南敏感的葡萄球菌屬、鏈球菌屬、肺炎鏈球菌、 腸球菌屬、卡他莫拉克氏菌、大腸桿菌、枸櫞酸桿菌、克雷伯氏桿菌、奇 異變形桿菌、流感嗜血桿菌及百日咳菌引起的兒童下列感染性疾病的治療：

淺表皮膚及皮膚組織感染、深層皮膚及皮膚組織感染、淋巴管炎、淋  巴結(jié)炎、慢性皮膚化膿性疾病、咽喉炎、扁桃體炎、急性支氣管炎、肺炎、 膀胱炎、腎孟腎炎、中耳炎、鼻竇炎、牙周組織炎、猩紅熱、百日咳。

0.05g (按C12H15NO5S計算)。

1、用法

將本品適量用水溶解后口服。

本品需臨用時配制，配制后不能長時間放置，用水溶解后應(yīng)迅速用藥， 必要時可放在冰箱內(nèi)保存，但也應(yīng)盡快使用。

2、 用量

應(yīng)由醫(yī)生根據(jù)感染類型、嚴(yán)重程度及病人的具體情況適當(dāng)增減本藥 劑量。

為防止出現(xiàn)耐藥菌株，原則上應(yīng)做細(xì)菌敏感性試驗，并在保證療效的 前提下使用最短的療程。

兒童推薦用量：

通常，兒童每次5mg/kg,  每日3次?？筛鶕?jù)年齡、體重、癥狀酌情增 減劑量。增加劑量不得超過每次10mg/kg。年齡較大的兒童，劑量不得超 過成人劑量的上限，即每次300mg, 每日900mg。

目前尚無本品用于國內(nèi)臨床的詳細(xì)不良反應(yīng)信息，國外已上市法羅培 南鈉干糖漿和法羅培南鈉片的不良反應(yīng)信息如下。

1、法羅培南鈉干糖漿

在獲得批準(zhǔn)時的臨床試驗中，在共計587例中48例(8.2%)出現(xiàn)不良反應(yīng)，主要不良反應(yīng)有腹瀉35例(6.0%)、稀便9例(1.5%)。

此外，臨床檢查值異常病例如下：嗜酸性粒細(xì)胞增多22例(6.8%)、 谷丙轉(zhuǎn)氨酶 (ALT(GPT))  升高15例(4.9%)、谷草轉(zhuǎn)氨酶 (AST(GOT)) 升高11例(3.6%)。

上市后的使用調(diào)查結(jié)果：在共計3613例中367例(10.2%)出現(xiàn)不良 反應(yīng)，主要不良反應(yīng)有腹瀉、稀便349例(9.7%)、皮疹10例(0.3%)、 嘔吐4例(0.1%),蕁麻疹3例(0.1%)(截止到2005年再審查結(jié)束時)。

1)嚴(yán)重的不良反應(yīng)

(1)休克(低于0.1%)、過敏樣癥狀(發(fā)生率不明)：有時可能引起   休克、過敏樣癥狀，故須密切觀察。 一旦出現(xiàn)不適感、口內(nèi)異常、喘鳴、 呼吸困難、眩暈、便意、耳鳴、出汗、全身潮紅、血管浮腫、低血壓等癥  狀時，應(yīng)停藥并做適當(dāng)治療。

(2)急性腎功能不全(發(fā)生率不明)：有時可能發(fā)生包括急性腎功能  不全等嚴(yán)重腎功能障礙，在確認(rèn)發(fā)生這種異常時，應(yīng)停藥并做適當(dāng)治療。

(3)伴發(fā)血便的偽膜性結(jié)腸炎等嚴(yán)重大腸炎(發(fā)生率不明)：有時可  能出現(xiàn)伴發(fā)血便的偽膜性結(jié)腸炎等嚴(yán)重大腸炎，故須密切觀察，在出現(xiàn)腹 痛、頻繁腹瀉等癥狀時，應(yīng)立即停藥并做適當(dāng)治療。

(4)皮膚黏膜眼綜合癥 (Stevens-Johnson綜合征)、中毒性表皮壞死  癥 (Lyell 綜合征) (發(fā)生率不明)：因有時可能發(fā)生皮膚粘膜眼綜合癥 (Stevens-Johnson綜合征)、中毒性表皮壞死癥 (Lyell綜合征)等癥狀， 故須密切觀察，在出現(xiàn)這類癥狀時應(yīng)停藥并做適當(dāng)治療。

(5)間質(zhì)性肺炎(發(fā)生率不明)：有時可能出現(xiàn)伴有發(fā)熱、咳嗽、呼  吸困難、胸部X線檢查異常等癥狀的間質(zhì)性肺炎，在發(fā)現(xiàn)這些癥狀時應(yīng)停藥 并采取給予腎上腺皮質(zhì)激素類藥物等適當(dāng)治療措施。

(6)肝功能障礙、黃疸(低于0.1%)：有時可能出現(xiàn)谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST     (GOT))、 谷丙轉(zhuǎn)氨酶 (ALT( GPT))、 堿性磷酸酶(Al-P) 升高及黃疸，應(yīng)定期檢查肝功能， 一旦確認(rèn)異常時應(yīng)停藥并做適當(dāng)治療。

(7)粒細(xì)胞缺乏癥(發(fā)生率不明)：有時可能出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥，應(yīng)密切觀察， 一旦確認(rèn)發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)停藥并做適當(dāng)治療。

(8)  橫紋肌溶解癥(發(fā)生率不明)：有時可能出現(xiàn)以肌痛、無力、肌  酸磷酸激酶(CK(CPK)) 升高、血液和尿中肌紅蛋白升高等為特征的橫紋 肌溶解癥，還可能伴有急性腎功能不全等嚴(yán)重腎功能障礙，在出現(xiàn)上述癥 狀時，應(yīng)停藥并采取做適當(dāng)治療。

2)  嚴(yán)重的不良反應(yīng)(同類藥物)

嗜酸性細(xì)胞增多性肺浸潤綜合癥 (PIE 綜合癥)：曾有報道，同類化合物(頭孢類、碳青霉烯類藥物)可引起發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難、胸 部X線異常、嗜酸性粒細(xì)胞增多等PIE綜合征，若出現(xiàn)上述癥狀應(yīng)停藥，并采取給予腎上腺皮質(zhì)激素等適當(dāng)治療措施。

注1)根據(jù)片劑及兒童用干糖漿批準(zhǔn)時及再審查期間使用情況的調(diào)查結(jié) 果(總病例20,916例、特別調(diào)查63例，上市后臨床試驗17例)統(tǒng) 計不良反應(yīng)發(fā)生率。

注2)須充分觀察，在出現(xiàn)上述癥狀時應(yīng)停藥，并采取適當(dāng)措施。

注3)根據(jù)兒童用干糖漿獲得批準(zhǔn)時的試驗結(jié)果，嗜酸性粒細(xì)胞增多變 更為22例(6.8%)。

注4)根據(jù)兒童用干糖漿獲得批準(zhǔn)及上市后的使用結(jié)果，腹瀉、稀便 393例(9.5%)、蕁麻疹5例(0.1%)、嘔吐4例(0.1%)。出現(xiàn)上 述癥狀應(yīng)停藥，并采取適當(dāng)措施。

注5)本品可能導(dǎo)致兒童臀部淺表性皮膚念珠菌感染，須充分觀察， 在出現(xiàn)上述癥狀時，應(yīng)停藥并采取適當(dāng)措施。

2、法羅培南鈉片

在獲得批準(zhǔn)時的臨床試驗中，在共計2207例中127例(5.8%)出現(xiàn)不 良反應(yīng)，主要不良反應(yīng)有腹瀉55例(2.5%)、腹痛19例(0.9%)、稀便15 例(0.7%)、皮疹13例(0.6%)、惡心12例(0.5%)。

此外，臨床檢查值異常病例：谷丙轉(zhuǎn)氨酶 (ALT(GPT))     升高56例  (3.4%)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST(GOT)) 升高36例(2.2%)、嗜酸性粒細(xì)胞增多27例(1.8%)。

上市后的調(diào)查結(jié)果，在共計17383例中528例(3.0%)出現(xiàn)不良反應(yīng)， 主要不良反應(yīng)有腹瀉、稀便365例(2.1%)、腹痛26例(0.2%)、皮疹25 例(0.1%)。

嚴(yán)重的不良反應(yīng)、嚴(yán)重的不良反應(yīng)(同類藥物)及其他不良反應(yīng)同上 述法羅培南鈉干糖漿不良反應(yīng)相同項下內(nèi)容。

對本品成份有休克史的患者禁用；

對本品成份有過敏史的患者原則上禁用。

1. 以下患者應(yīng)慎用

(1)對青霉素類、頭孢菌素類或碳青霉烯類藥物有過敏史的患者。

(2)患者本人或父母、兄弟姐妹等為易于發(fā)生支氣管哮喘，皮疹，蕁 麻疹等變態(tài)反應(yīng)癥狀體質(zhì)者。

(3)經(jīng)口攝取不良的患者或正接受非口服營養(yǎng)療法的患者、全身狀態(tài) 不良的患者(有時會出現(xiàn)維生素K缺乏癥，需注意嚴(yán)密觀察)。

(4)腹瀉患者(可能導(dǎo)致腹瀉癥狀惡化，需注意嚴(yán)密觀察)。

(5)嚴(yán)重腎功能障礙患者(本品主要通過腎臟排泄，腎功能損傷可導(dǎo) 致藥物半衰期延長，血藥濃度長時間持續(xù)較高濃度，因此應(yīng)適當(dāng)減少 給藥量或延長間隔時間)。

2. 使用時注意

(1)服用本品可能發(fā)生休克，所以應(yīng)予以充分診察。

(2)本品最常見的不良反應(yīng)為腹瀉、稀便，因此出現(xiàn)下列癥狀時， 須控制給藥量并注意觀察大便的狀況。若出現(xiàn)腹瀉、稀便等癥狀， 則應(yīng)根據(jù)所出現(xiàn)的癥狀、程度及經(jīng)過采取適當(dāng)?shù)拇胧?包括停藥)。 此外，在發(fā)現(xiàn)腹瀉、稀便時應(yīng)注意觀察經(jīng)過，患者或監(jiān)護(hù)者應(yīng)接受醫(yī)  師指導(dǎo)(詳見【不良反應(yīng)】項)。

1)腹瀉、稀便等副作用的發(fā)生率：3歲以下兒童(13.5%)比3歲以上 兒童(4.0%)高，因此3歲以下嬰幼兒服用本品時更應(yīng)嚴(yán)密觀察。

2)腹瀉、稀便等癥狀多出現(xiàn)在給藥后3天內(nèi)這段時間，因此在給藥初 期尤須注意觀察。

3)隨著單次給藥劑量增加，腹瀉、稀便的發(fā)生率有增高的趨勢

(5mg/kg 為5.4%,7.5mg/kg 為9.2%,10mg/kg 為10 .9%),需注意 給藥劑量。

(3)本品可能導(dǎo)致兒童臀部淺表性皮膚念珠菌感染，須充分觀察，在出現(xiàn) 上述癥狀時，應(yīng)停藥并采取適當(dāng)措施。

(4)對臨床檢查的影響

1)除尿糖試帶 (Tes  tape) 反應(yīng)以外，班氏試劑 (Benedict  試劑)、弗 林氏試劑 (Fehling   試劑)、含硫酸銅的片狀試劑 (Clinitest)   尿糖檢 查呈假陽性反應(yīng)。

2)可能導(dǎo)致直接庫姆斯試驗呈陽性結(jié)果。

對孕婦或可能妊娠婦女，除非能夠判斷治療益處超過潛在風(fēng)險時才能服 用本品(孕婦用藥的安全性尚未確立)。

因本品可分布到母乳中，使用本品時應(yīng)避免哺乳。

本品為顆粒劑，對低出生體重嬰兒、新生兒的安全性尚未確立(無使用經(jīng) 驗)。

本品為顆粒劑，主要用于對法羅培南敏感的細(xì)菌所致的兒童感染性疾病 的治療。本品也可用于對法羅培南敏感的細(xì)菌所致的成人感染性疾病的 治療。

老年患者需慎用，并需特別注意以下事項，從每次150mg 開始給藥，注意 觀察患者的狀態(tài)慎重給藥(因老年人一般生理功能較低，易出現(xiàn)不良 反應(yīng))。

1、對老年患者的人體藥代動力學(xué)試驗表明，與健康成年人相比，老年患 者的血液半衰期延長，長時間保持較高的血藥濃度，可能與年齡增加而腎 功能低下有關(guān)。

2、老年患者的腹瀉、軟便等癥狀很可能導(dǎo)致全身癥狀惡化，因此須充分 觀察，在出現(xiàn)上述癥狀時應(yīng)停藥并采取適當(dāng)措施。

3、老年患者可能發(fā)生維生素K缺乏所致出血傾向。

本品與下列藥物合用時要注意：

尚不明確。

藥理作用

法羅培南鈉為具青霉烯基本骨架的青霉烯類口服抗生素。它通 過阻止細(xì)菌細(xì)胞壁合成而發(fā)揮抗菌、殺菌作用。對各種青霉素結(jié)合 蛋白 (PBPs)  具有高親和性，特別是對細(xì)菌增殖所必需的高分子PBP  呈現(xiàn)高親和性。

體外試驗顯示：法羅培南鈉對需氧性革蘭陽性菌、需氧性革蘭 陰性菌及厭氧菌具有廣泛抗菌譜；尤其對需氧性革蘭陽性菌中的葡 萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、腸球菌，需氧性革蘭陰性菌中的枸櫞 酸桿菌、腸桿菌、百日咳菌及厭氧菌中的消化鏈球菌、擬桿菌、普 雷沃菌等顯示較強(qiáng)殺菌作用。并對各種細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定， 對產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌亦具有較強(qiáng)抗菌活性。

毒理研究

遺傳毒性  Ames試驗、培養(yǎng)細(xì)胞基因突變試驗和染色體異常試 驗、小鼠微核試驗結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)法羅培南鈉具有致突變性。

生殖毒性 大鼠在器官形成期經(jīng)口給藥320、800和2000mg/kg, 在妊娠前和妊娠初期及圍產(chǎn)期、哺乳期經(jīng)口給藥80、360和1620mg/ kg,  結(jié)果除了見大鼠攝食量發(fā)生輕度變化外，總體狀態(tài)和體重均無變化。試驗結(jié)果顯示法羅培南鈉對母鼠生殖功能、胎鼠和新生鼠沒有影響，且未發(fā)現(xiàn)藥物存在致畸性。

家兔在器官形成期靜脈給藥50、100和200mg/kg, 結(jié)果100mg/kg以 上給藥組出現(xiàn)軟便、腹瀉和流產(chǎn)；200mg/kg給藥組發(fā)生母兔死亡、 胎兔死亡數(shù)量增加和胎兔輕度發(fā)育遲緩，但試驗未見法羅培南鈉存在 致畸性。

重復(fù)給藥毒性  大鼠和犬連續(xù)26周經(jīng)口給予100、450和2000mgkg, 結(jié)果大鼠450mg/kg以上給藥組出現(xiàn)β-球蛋白水平降低，2000mgkg給藥組出現(xiàn)一過性攝食量減少，γ-GTP值降低等癥狀。但2000mg/kg組未見大鼠死亡。在犬450mg/kg以上給藥組中發(fā)生紅血球系水平降低。法羅培南鈉對大鼠和犬的無毒性劑量均為100mg/kg。

文獻(xiàn)介紹的兒童的藥代動力學(xué)研究如下：

兒童藥代動力學(xué)

(1)血藥濃度

兒童患者于飯后口服用藥5、10mg/kg, 約1小時后血藥濃度達(dá)峰，分 別為1.3、2.1μg/mL,  半衰期約為1小時。

兒童患者飯后口服給藥的藥動學(xué)參數(shù)(平均值土標(biāo)準(zhǔn)差)

(2)組織分布(法羅培南鈉片，成人用藥)

患者的痰液、拔牙后的創(chuàng)口滲出液、皮膚組織、扁桃體、上頜竇

粘膜組織及前列腺組織中均有分布。

(3)代謝(法羅培南鈉片，成人用藥)

本品以原形吸收，部分以原型藥物自尿排泄，其余經(jīng)腎中的脫氫

肽酶-1 (DHP-1)   代謝后從尿消除。人血漿及尿中沒有發(fā)現(xiàn)具有抗菌活

性的法羅培南鈉代謝物。

( 4 ) 排 泄

主要經(jīng)腎臟排泄。兒童(飯后)口服5、10mg/kg,  尿排泄率(0～6

小時)分別為3.7%及3.1%，5mgkg組給藥后2～4小時尿藥濃度達(dá)峰(27μg/

ml)，10mg/kg   組給藥后0～2小時尿藥濃度達(dá)峰(41μg/ml)。

避光，密封，不超過25℃保存。

復(fù)合膜袋包裝：3袋/盒、6袋/盒、9袋/盒。

36個月

【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)JX20190204

企業(yè)名稱： Maruho  Co.. Ltd. (瑪路弘株式會社)

地址：1-5-22 Nakatsu, Kita-ku, Osaka, Japan

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企業(yè)名稱： 中國化學(xué)制藥股份有限公司臺南四廠

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