根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球每年住院患者中有10%～20%曾發(fā)生藥品不良反應(yīng)(ADR)，其中有5%因嚴(yán)重的ADR而死亡。我國是藥品不良反應(yīng)發(fā)生較為嚴(yán)重的地區(qū)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國每年5000多萬住院患者中至少有250萬人因藥品不良反應(yīng)而入院，其中25萬～50萬人屬于嚴(yán)重不良反應(yīng)，約19萬人因此而死亡。我國5000萬～8000萬的殘疾人中有1/3為聽力殘疾，其中60%～70%是因?yàn)樗幤凡涣挤磻?yīng)而致聾的。因此，藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作意義重大。

 

藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)制度是國家食品藥品監(jiān)督管理局為保障公眾用藥安全而建立的一項(xiàng)制度，對推動(dòng)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作，保障廣大人民群眾用藥安全起到了積極有效的作用。

 

國家ADR監(jiān)測信息從2001年11月的第1期開始到2012年5月為止共發(fā)布了47期，涉及70多個(gè)品種。筆者將國家ADR通報(bào)的藥品按其經(jīng)營屬性劃分為3大類：化學(xué)藥制劑、抗生素與中成藥。初步統(tǒng)計(jì)，其中化學(xué)藥制劑約占48%，抗生素約占12%，中成藥約占21%;按給藥途徑也可分為3類：口服、注射與外用。其中口服制劑約占50%，注射劑約占46%，外用制劑約占4%。通報(bào)的藥品包括11個(gè)品種，涉及多個(gè)劑型，其中有19個(gè)品種通報(bào)在兩期以上。

 

ADR覆蓋范圍廣

國家ADR通報(bào)的藥品不良反應(yīng)幾乎覆蓋人體的所有系統(tǒng)(器官)，部分藥品還涉及到多個(gè)不良反應(yīng)。舉例如下：

 

全身性損害：過敏反應(yīng)，如阿司咪唑、葛根素注射液、抑肽酶注射劑、細(xì)辛腦注射劑、頭孢曲松鈉等;過敏性休克，如胸腺肽注射劑、硫普羅寧注射劑、雙黃連注射劑、清開靈注射液等。

 

泌尿系統(tǒng)：血尿，如感冒通、注射用頭孢拉定;膀胱癌，如吡格列酮;急性腎功能衰竭，如阿昔洛韋、注射用阿莫西林鈉、蓮必治注射液;腎源性系統(tǒng)纖維化，如含釓造影劑。

 

皮膚損害：皮膚干燥、唇炎，如異維A酸;過敏性皮炎、皮膚黏膜壞死，如甲紫溶液;剝脫性皮炎、光敏性皮炎，如環(huán)丙沙星注射液;皮疹，如右旋糖酐40。

 

血液系統(tǒng)：白血病，如乙雙嗎啉;粒細(xì)胞減少，如氯氮平;再生障礙性貧血，如噻氯匹啶;高鐵血紅蛋白血癥，如苯佐卡因。

 

循環(huán)系統(tǒng)：瓣膜性心臟病，如鹽酸芬氟拉明;心悸，如西布曲明;心衰，如羅格列酮。

 

消化系統(tǒng)：轉(zhuǎn)氨酶升高、堿性磷酸酶升高、重度肝炎，如奧利司他;肝功能異常、肝酶升高，如環(huán)孢素、酮康唑;膽汁瘀積型肝炎，如壯骨關(guān)節(jié)丸;藥物性肝炎，如雷公藤制劑;便秘、腹痛、腹瀉，如奧利司他。

 

呼吸系統(tǒng)：呼吸困難，如莪術(shù)油注射液;支氣管痙攣，如維生素K1注射液。

 

生殖系統(tǒng)：流產(chǎn)和先天畸形，如嗎替麥考酚酯。

 

神經(jīng)系統(tǒng)：錐體外系反應(yīng)，如甲氧氯普胺;可能增加自殺行為，如抗癲癇藥、抗抑郁藥;異常睡眠行為，如鎮(zhèn)靜催眠藥;腦炎綜合征，如左旋咪唑;良性顱內(nèi)壓升高，如異維A酸。

 

內(nèi)分泌系統(tǒng)：血糖異常，如加替沙星。

 

肌肉損害：橫紋肌溶解，代表性藥物如替比夫定、拉米夫定與辛伐他汀;兒童臀肌攣縮癥，如苯甲醇。

 

五官：聽力下降，如阿米卡星注射液、林可霉素注射液。

 

不合理用藥問題多

通報(bào)信息的病例報(bào)告分析表明，臨床不合理用藥現(xiàn)象普遍存在，其中主要包括下述幾點(diǎn)：

 

超適應(yīng)癥用藥 例如，維生素K1注射液主要用于治療維生素K缺乏引起的出血，但臨床上個(gè)別醫(yī)生卻用來治療呼吸道和消化道疾病，緩解氣管、腸道、膽道平滑肌痙攣;注射用頭孢曲松鈉適用于治療敏感的革蘭陰性桿菌和部分敏感的革蘭陽性球菌所致的嚴(yán)重感染，如呼吸道感染、敗血癥、腹腔感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等，但個(gè)別醫(yī)生卻用來治療牙周炎、胃腸型感冒等疾病;雙黃連注射劑適用于治療外感風(fēng)熱引起的發(fā)熱、咳嗽、咽痛，如病毒及細(xì)菌引起的上呼吸道感染、咽炎、扁桃體炎等，但個(gè)別醫(yī)生卻用來治療風(fēng)寒感冒或肺氣腫。

 

超劑量用藥 例如，維C銀翹片用于成人時(shí)的劑量為“每次2片，每日3次”，而國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心接收的病例中約14%的患者使用劑量為“每次3～4片，每日3次”;骨肽注射劑、復(fù)方骨肽注射劑每日用藥1次，但有的醫(yī)生用藥卻為每日2次;克林霉素注射液說明書中提示，“本品用于成人時(shí)，劑量如下：中度感染：0.6～1.2g/日，可分為2～4次給藥;嚴(yán)重感染：1.2～2.4g/日，可分為2～4次給藥，或遵醫(yī)囑”，但國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫顯示，有的病例僅單次給藥劑量就達(dá)到1.2～6.0g。

 

禁忌癥用藥 例如，在加替沙星修改后的說明書中，已明確禁止該藥用于糖尿病患者，但仍不斷有糖尿病患者因使用加替沙星后發(fā)生血糖異常不良反應(yīng)的報(bào)告;注射用頭孢曲松鈉說明書中提示，“本品可將膽紅素從血清白蛋白上置換下來，患有高膽紅素血癥的新生兒(尤其是早產(chǎn)兒)可能發(fā)展成核黃疸，應(yīng)慎用或避免使用本品”，但國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫的資料顯示，臨床上仍然存在患有高膽紅素血癥的新生兒使用注射用頭孢曲松鈉的情況。

 

不合理的聯(lián)合用藥 例如，阿昔洛韋說明書中提示：本品與腎毒性藥物合用可加重腎毒性，特別是腎功能不全者更易發(fā)生。但臨床上有的醫(yī)生卻在給病毒性角膜炎患者用阿昔洛韋1.0g靜滴后，又用復(fù)方新諾明藥品。其他的還有：維C銀翹片和百服嚀(通用名：對乙酰氨基酚)的聯(lián)用，左氧氟沙星與茶堿聯(lián)用后未調(diào)整后者的劑量。

 

輸液時(shí)滴速過快 例如，加替沙星靜脈滴注(時(shí)間不少于60分鐘)時(shí)，若滴速過快易引起局部的不良反應(yīng)，如靜脈炎;維生素K1注射液靜脈注射時(shí)宜緩慢，給藥速度不應(yīng)超過1mg/分。靜注過快，超過5mg/分，可引起面部潮紅、出汗、支氣管痙攣等，但有的護(hù)士為了圖省事，人為地加快了滴注速度。

 

配伍禁忌 有很多藥品適宜單獨(dú)給藥，尤其是中藥注射液，但臨床中，類似在注射用頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉配制液體中加入地塞米松、清開靈注射液與頭孢唑林鈉同瓶滴注、右旋糖酐與復(fù)方丹參同瓶滴注的現(xiàn)象還屢屢發(fā)生。

 

將ADR扼殺在萌芽中

規(guī)范合理用藥 抗菌藥物的臨床使用應(yīng)嚴(yán)格按照國家規(guī)定的文件或指導(dǎo)原則執(zhí)行，分級(jí)管理;中藥應(yīng)按中醫(yī)理論辨證用藥，不能用西醫(yī)的觀點(diǎn)來套用中藥;嚴(yán)格控制靜脈用藥指征，能口服的就不注射，能肌注的就不靜脈滴注;詳細(xì)詢問患者的過敏史與用藥史，在藥品的適應(yīng)癥或功能主治、用藥劑量、給藥途徑、給藥時(shí)間、用藥療程、藥品配伍、聯(lián)合用藥、禁忌癥等方面都要嚴(yán)格把關(guān)，切忌麻痹大意，想當(dāng)然地“經(jīng)驗(yàn)”用藥，人為增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

 

藥品不良反應(yīng)表現(xiàn)形式多種多樣，如首劑效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、依賴性等。用藥無小事，醫(yī)務(wù)人員只有加強(qiáng)自身的業(yè)務(wù)素質(zhì)培養(yǎng)，評(píng)估用藥風(fēng)險(xiǎn)，規(guī)范化、個(gè)體化用藥，才能有效地預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生。藥療中，合理用藥五原則缺一不可：正確的時(shí)間、正確的劑量、正確的藥物、正確的給藥途徑和正確的病人。

 

加強(qiáng)用藥監(jiān)測 例如，使用雷公藤制劑時(shí)注意檢查血、尿常規(guī)，加強(qiáng)心電圖和肝腎功能監(jiān)測;痔血膠囊、白蝕丸、酮康唑在用藥過程中注意監(jiān)測肝功能;阿米卡星注射液使用時(shí)注意監(jiān)測聽力;穿琥寧注射劑、安乃近、氯氮平、葛根素注射劑等使用時(shí)注意血象的監(jiān)測。每一種藥品既有其有效性，又有其不良反應(yīng)，這是藥品的固有屬性，像雷公藤多甙既是有效成分同時(shí)又是毒性成分;清開靈注射液中的綠原酸與異綠原酸是金銀花的主要有效成分，同時(shí)又有致敏原的作用，所以，“中藥無毒論”、“無數(shù)據(jù)表明就是安全的”等觀念應(yīng)該摒棄，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)時(shí)刻樹立藥品使用的安全意識(shí)。

 

擴(kuò)大關(guān)注范圍 例如，對于廣譜驅(qū)蟲藥、抗癲癇藥、抗抑郁藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、喹諾酮類抗生素等，不僅要關(guān)注已通報(bào)的品種，也要關(guān)注與其藥理性質(zhì)相似的藥品;羅格列酮、吡格列酮，不僅要關(guān)注其單方制劑，還要關(guān)注其復(fù)方制劑;雙膦酸鹽藥物、含釓造影劑，要關(guān)注與其化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥品;含馬兜鈴酸中藥、雷公藤制劑，要關(guān)注與其成分相似的藥品。因?yàn)樗幤返奶匦匀缢幚硇再|(zhì)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、主要成分相似，其不良反應(yīng)也是相似的。擴(kuò)大關(guān)注范圍以后，當(dāng)患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的初始癥狀時(shí)，醫(yī)生就可以及時(shí)調(diào)整用藥方案，將嚴(yán)重的毒副作用扼殺在萌芽之中。

 

跟蹤國外信息 例如，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)發(fā)布的苯佐卡引起高鐵血紅蛋白血癥、含釓磁共振造影劑引起腎源性系統(tǒng)纖維化的警示信息;美國、歐盟等藥品管理部門發(fā)布的重組人紅細(xì)胞生成素(rHuEPO)類產(chǎn)品可能導(dǎo)致死亡率增加、嚴(yán)重心血管和血栓事件發(fā)生及促進(jìn)腫瘤增長的安全性公告;羅氏公司與美國、英國藥品管理部門發(fā)布的妊娠期間使用嗎替麥考酚酯可能增加流產(chǎn)和先天畸形的安全性公告等。

 

由于藥品存在很多未知的風(fēng)險(xiǎn)，再加上藥品的研制類型不同、上市時(shí)間不同、觀察范圍及上報(bào)情況不同，國外的用藥警示信息在一定程度上彌補(bǔ)了我國這方面數(shù)據(jù)的空白，為醫(yī)務(wù)人員提供有益的安全用藥提示，盡量避免或是減少用藥風(fēng)險(xiǎn)。

 

盡到告知義務(wù) 例如，因?yàn)樗九辽承怯泄饷舴磻?yīng)，藥師在交待用藥時(shí)就要告知患者應(yīng)盡量避免接觸日光及紫外光，或是使用防曬霜、穿戴遮光衣物進(jìn)行預(yù)防;使用辛伐他汀的日劑量最好不要超過20mg，超過時(shí)會(huì)增加橫紋肌溶解癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn);在使用維C銀翹片、注射用頭孢曲松鈉期間不得飲酒或喝含有酒精的飲料;異維A酸服藥期間及停藥后3個(gè)月內(nèi)，育齡婦女及其配偶應(yīng)采取嚴(yán)格的避孕措施;環(huán)孢素不能擅自更換不同生產(chǎn)企業(yè)、不同商品名稱、不同劑型或規(guī)格的藥品等。

 

影響藥品安全性的因素很多，如患者年齡、生理狀況、食物及藥物之間的配伍等，哪一個(gè)環(huán)節(jié)不注意都會(huì)引發(fā)不良后果。提早預(yù)防，對于避免或減輕藥品不良反應(yīng)給患者造成的傷害很有必要。國家通報(bào)病例表明，有很多ADR的出現(xiàn)都是由于醫(yī)務(wù)人員未盡到告知義務(wù)，患者又不能很好地理解藥品說明書而導(dǎo)致的。

 

 

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ADR報(bào)告的范圍與時(shí)間

 

醫(yī)療機(jī)構(gòu)獲知或者發(fā)現(xiàn)可能與用藥有關(guān)的不良反應(yīng)，應(yīng)當(dāng)通過國家ADR監(jiān)測信息網(wǎng)絡(luò)報(bào)告;不具備在線報(bào)告條件的，應(yīng)當(dāng)通過紙質(zhì)報(bào)表報(bào)告所在地藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機(jī)構(gòu)。

 

個(gè)例藥品不良反應(yīng)：新藥監(jiān)測期內(nèi)的國產(chǎn)藥品應(yīng)當(dāng)報(bào)告該藥品的所有不良反應(yīng);其他國產(chǎn)藥品，應(yīng)報(bào)告新的和嚴(yán)重的不良反應(yīng)。進(jìn)口藥品自首次獲準(zhǔn)進(jìn)口之日起5年內(nèi)，報(bào)告該進(jìn)口藥品的所有不良反應(yīng);滿5年的，報(bào)告新的和嚴(yán)重的不良反應(yīng)。新的、嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)當(dāng)在15日內(nèi)報(bào)告，其中死亡病例須立即報(bào)告;其他藥品不良反應(yīng)應(yīng)當(dāng)在30日內(nèi)報(bào)告。有隨訪信息的，應(yīng)當(dāng)及時(shí)報(bào)告。

 

藥品群體不良事件：應(yīng)當(dāng)立即通過電話或者傳真等方式報(bào)所在地的縣級(jí)藥品監(jiān)督管理部門、衛(wèi)生行政部門和藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機(jī)構(gòu)，必要時(shí)可以越級(jí)報(bào)告。(張旭 福建省莆田市盛興醫(yī)院藥劑科)

 

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